PT - JOURNAL ARTICLE AU - Manning, Alisa AU - Highland, Heather M. AU - Gasser, Jessica AU - Sim, Xueling AU - Tukiainen, Taru AU - Fontanillas, Pierre AU - Grarup, Niels AU - Rivas, Manuel A. AU - Mahajan, Anubha AU - Locke, Adam E. AU - Cingolani, Pablo AU - Pers, Tune H. AU - Viñuela, Ana AU - Brown, Andrew A. AU - Wu, Ying AU - Flannick, Jason AU - Fuchsberger, Christian AU - Gamazon, Eric R. AU - Gaulton, Kyle J. AU - Im, Hae Kyung AU - Teslovich, Tanya M. AU - Blackwell, Thomas W. AU - Bork-Jensen, Jette AU - Burtt, Noël P. AU - Chen, Yuhui AU - Green, Todd AU - Hartl, Christopher AU - Kang, Hyun Min AU - Kumar, Ashish AU - Ladenvall, Claes AU - Ma, Clement AU - Moutsianas, Loukas AU - Pearson, Richard D. AU - Perry, John R.B. AU - Rayner, N. William AU - Robertson, Neil R. AU - Scott, Laura J. AU - van de Bunt, Martijn AU - Eriksson, Johan G. AU - Jula, Antti AU - Koskinen, Seppo AU - Lehtimäki, Terho AU - Palotie, Aarno AU - Raitakari, Olli T. AU - Jacobs, Suzanne B.R. AU - Wessel, Jennifer AU - Chu, Audrey Y. AU - Scott, Robert A. AU - Goodarzi, Mark O. AU - Blancher, Christine AU - Buck, Gemma AU - Buck, David AU - Chines, Peter S. AU - Gabriel, Stacey AU - Gjesing, Anette P. AU - Groves, Christopher J. AU - Hollensted, Mette AU - Huyghe, Jeroen R. AU - Jackson, Anne U. AU - Jun, Goo AU - Justesen, Johanne Marie AU - Mangino, Massimo AU - Murphy, Jacquelyn AU - Neville, Matt AU - Onofrio, Robert AU - Small, Kerrin S. AU - Stringham, Heather M. AU - Trakalo, Joseph AU - Banks, Eric AU - Carey, Jason AU - Carneiro, Mauricio O. AU - DePristo, Mark AU - Farjoun, Yossi AU - Fennell, Timothy AU - Goldstein, Jacqueline I. AU - Grant, George AU - Hrabé de Angelis, Martin AU - Maguire, Jared AU - Neale, Benjamin M. AU - Poplin, Ryan AU - Purcell, Shaun AU - Schwarzmayr, Thomas AU - Shakir, Khalid AU - Smith, Joshua D. AU - Strom, Tim M. AU - Wieland, Thomas AU - Lindstrom, Jaana AU - Brandslund, Ivan AU - Christensen, Cramer AU - Surdulescu, Gabriela L. AU - Lakka, Timo A. AU - Doney, Alex S.F. AU - Nilsson, Peter AU - Wareham, Nicholas J. AU - Langenberg, Claudia AU - Varga, Tibor V. AU - Franks, Paul W. AU - Rolandsson, Olov AU - Rosengren, Anders H. AU - Farook, Vidya S. AU - Thameem, Farook AU - Puppala, Sobha AU - Kumar, Satish AU - Lehman, Donna M. AU - Jenkinson, Christopher P. AU - Curran, Joanne E. AU - Hale, Daniel Esten AU - Fowler, Sharon P. AU - Arya, Rector AU - DeFronzo, Ralph A. AU - Abboud, Hanna E. AU - Syvänen, Ann-Christine AU - Hicks, Pamela J. AU - Palmer, Nicholette D. AU - Ng, Maggie C.Y. AU - Bowden, Donald W. AU - Freedman, Barry I. AU - Esko, Tõnu AU - Mägi, Reedik AU - Milani, Lili AU - Mihailov, Evelin AU - Metspalu, Andres AU - Narisu, Narisu AU - Kinnunen, Leena AU - Bonnycastle, Lori L. AU - Swift, Amy AU - Pasko, Dorota AU - Wood, Andrew R. AU - Fadista, João AU - Pollin, Toni I. AU - Barzilai, Nir AU - Atzmon, Gil AU - Glaser, Benjamin AU - Thorand, Barbara AU - Strauch, Konstantin AU - Peters, Annette AU - Roden, Michael AU - Müller-Nurasyid, Martina AU - Liang, Liming AU - Kriebel, Jennifer AU - Illig, Thomas AU - Grallert, Harald AU - Gieger, Christian AU - Meisinger, Christa AU - Lannfelt, Lars AU - Musani, Solomon K. AU - Griswold, Michael AU - Taylor, Herman A. AU - Wilson, Gregory AU - Correa, Adolfo AU - Oksa, Heikki AU - Scott, William R. AU - Afzal, Uzma AU - Tan, Sian-Tsung AU - Loh, Marie AU - Chambers, John C. AU - Sehmi, Jobanpreet AU - Kooner, Jaspal Singh AU - Lehne, Benjamin AU - Cho, Yoon Shin AU - Lee, Jong-Young AU - Han, Bok-Ghee AU - Käräjämäki, Annemari AU - Qi, Qibin AU - Qi, Lu AU - Huang, Jinyan AU - Hu, Frank B. AU - Melander, Olle AU - Orho-Melander, Marju AU - Below, Jennifer E. AU - Aguilar, David AU - Wong, Tien Yin AU - Liu, Jianjun AU - Khor, Chiea-Chuen AU - Chia, Kee Seng AU - Lim, Wei Yen AU - Cheng, Ching-Yu AU - Chan, Edmund AU - Tai, E Shyong AU - Aung, Tin AU - Linneberg, Allan AU - Isomaa, Bo AU - Meitinger, Thomas AU - Tuomi, Tiinamaija AU - Hakaste, Liisa AU - Kravic, Jasmina AU - Jørgensen, Marit E. AU - Lauritzen, Torsten AU - Deloukas, Panos AU - Stirrups, Kathleen E. AU - Owen, Katharine R. AU - Farmer, Andrew J. AU - Frayling, Timothy M. AU - O'Rahilly, Stephen P. AU - Walker, Mark AU - Levy, Jonathan C. AU - Hodgkiss, Dylan AU - Hattersley, Andrew T. AU - Kuulasmaa, Teemu AU - Stančáková, Alena AU - Barroso, Inês AU - Bharadwaj, Dwaipayan AU - Chan, Juliana AU - Chandak, Giriraj R. AU - Daly, Mark J. AU - Donnelly, Peter J. AU - Ebrahim, Shah B. AU - Elliott, Paul AU - Fingerlin, Tasha AU - Froguel, Philippe AU - Hu, Cheng AU - Jia, Weiping AU - Ma, Ronald C.W. AU - McVean, Gilean AU - Park, Taesung AU - Prabhakaran, Dorairaj AU - Sandhu, Manjinder AU - Scott, James AU - Sladek, Rob AU - Tandon, Nikhil AU - Teo, Yik Ying AU - Zeggini, Eleftheria AU - Watanabe, Richard M. AU - Koistinen, Heikki A. AU - Kesaniemi, Y. Antero AU - Uusitupa, Matti AU - Spector, Timothy D. AU - Salomaa, Veikko AU - Rauramaa, Rainer AU - Palmer, Colin N.A. AU - Prokopenko, Inga AU - Morris, Andrew D. AU - Bergman, Richard N. AU - Collins, Francis S. AU - Lind, Lars AU - Ingelsson, Erik AU - Tuomilehto, Jaakko AU - Karpe, Fredrik AU - Groop, Leif AU - Jørgensen, Torben AU - Hansen, Torben AU - Pedersen, Oluf AU - Kuusisto, Johanna AU - Abecasis, Gonçalo AU - Bell, Graeme I. AU - Blangero, John AU - Cox, Nancy J. AU - Duggirala, Ravindranath AU - Seielstad, Mark AU - Wilson, James G. AU - Dupuis, Josee AU - Ripatti, Samuli AU - Hanis, Craig L. AU - Florez, Jose C. AU - Mohlke, Karen L. AU - Meigs, James B. AU - Laakso, Markku AU - Morris, Andrew P. AU - Boehnke, Michael AU - Altshuler, David AU - McCarthy, Mark I. AU - Gloyn, Anna L. AU - Lindgren, Cecilia M. TI - A Low-Frequency Inactivating <em>AKT2</em> Variant Enriched in the Finnish Population Is Associated With Fasting Insulin Levels and Type 2 Diabetes Risk AID - 10.2337/db16-1329 DP - 2017 Jul 01 TA - Diabetes PG - 2019--2032 VI - 66 IP - 7 4099 - http://diabetes.diabetesjournals.org/content/66/7/2019.short 4100 - http://diabetes.diabetesjournals.org/content/66/7/2019.full SO - Diabetes2017 Jul 01; 66 AB - To identify novel coding association signals and facilitate characterization of mechanisms influencing glycemic traits and type 2 diabetes risk, we analyzed 109,215 variants derived from exome array genotyping together with an additional 390,225 variants from exome sequence in up to 39,339 normoglycemic individuals from five ancestry groups. We identified a novel association between the coding variant (p.Pro50Thr) in AKT2 and fasting plasma insulin (FI), a gene in which rare fully penetrant mutations are causal for monogenic glycemic disorders. The low-frequency allele is associated with a 12% increase in FI levels. This variant is present at 1.1% frequency in Finns but virtually absent in individuals from other ancestries. Carriers of the FI-increasing allele had increased 2-h insulin values, decreased insulin sensitivity, and increased risk of type 2 diabetes (odds ratio 1.05). In cellular studies, the AKT2-Thr50 protein exhibited a partial loss of function. We extend the allelic spectrum for coding variants in AKT2 associated with disorders of glucose homeostasis and demonstrate bidirectional effects of variants within the pleckstrin homology domain of AKT2.